Procesos del desarrollo y evolución de los molares en Mus musculus: Implicancias para la variación morfológica dental humana

Abstract

El estudio de los patrones de variación morfológica dental (en tamaño y forma) y de los procesos evolutivos y del desarrollo que los originan a escalas intra e inter-específica ha contribuido de manera significativa a la comprensión de la historia evolutiva del linaje homínido. Las piezas dentales son particularmente relevantes para el abordaje de problemáticas evolutivas y del desarrollo debido a un conjunto de características que las distinguen de otras estructuras anatómicas. En el contexto de las investigaciones tradicionales, la variación morfológica dental observada a escala intra e inter-específica ha sido atribuida principalmente a la acción de procesos microevolutivos actuando sobre la variación genética, tales como la selección, el flujo y la deriva génica. Más recientemente, se han comenzado a dilucidar los mecanismos moleculares y celulares que a nivel local regulan la morfogénesis de las distintas clases dentales (e.g., incisivos, caninos, molares) en el maxilar y la mandíbula. Estos mecanismos moleculares y celulares que actúan durante el desarrollo median la acción de los factores genéticos y ambientales sobre el fenotipo y, por lo tanto, pueden limitar o favorecer la evolución morfológica (i.e., evolucionabilidad) en trayectorias de cambio específicas. En este sentido, los estudios experimentales realizados en roedores han contribuido a comprender la relación entre las moléculas que a nivel local regulan la activación e inhibición celular con los patrones morfológicos dentales resultantes. Particularmente, estos hallazgos han conducido a la descripción de los mecanismos que permitirían dar cuenta de la regulación del patrón de cúspides en dientes multicúspides y del tamaño relativo de los molares durante el desarrollo. Sin embargo, el estudio de grupos de organismos con divergencia evolutiva reciente, o inter-poblacional, es aún muy limitado. Considerar esta escala es fundamental dado que la variación surgida por modificaciones en los procesos del desarrollo -e.g., proliferación y diferenciación celular- se fija o pierde por procesos evolutivos que actúan dentro y entre poblaciones. Por ello, el objetivo general del presente trabajo es estudiar el rol de los procesos que regulan el desarrollo molar en el surgimiento de la variación morfológica a escala inter-específica e inter-poblacional, utilizando para esto una aproximación experimental que permita discutir las implicancias para la evolución morfológica dental en homínidos. Particularmente, en el presente trabajo se testeó el modelo de Cascada Inhibitoria propuesto por Kavanagh y colaboradores (2007), el cual plantea que el tamaño relativo de los molares es modulado por una cascada de inhibición de los dientes mesiales sobre los distales y la liberación de moléculas activadoras por los tejidos circundantes. De acuerdo al modelo, el incremento en la proporción activación/inhibición resulta en un aumento del tamaño de los molares posteriores, en tanto su reducción tiene el efecto contrario. A partir de la formulación matemática del modelo se derivaron expectativas que pueden ser contrastadas con los tamaños molares relativos a distintas escalas evolutivas. A fin de estudiar la variación intra e inter-específica en el linaje homínido se recopiló información morfométrica dental de especímenes de homininos fósiles y especímenes actuales de Gorilla y Pan, así como de poblaciones humanas. En todos los casos se incluyeron los primeros, segundos y terceros molares inferiores y superiores, abarcando más de 1200 piezas dentales. Para evaluar los mecanismos involucrados en la diferenciación morfológica molar a escalas intra e inter-específicas se emplearon distintas cepas de roedores del género Mus, distribuidos en dos grupos de análisis, modelos de variación intra e inter-específica, y modelos de alteración del crecimiento por factores con efecto sistémico –por hormonas, perturbación ambiental y selección artificial-. La descripción de la morfología molar de los especímenes de Mus se basó en la adquisición de microtomografías computadas sobre las que se digitalizaron coordenadas cartesianas en 3 dimensiones en las cúspides y el contorno molar. El enfoque metodológico empleado combina técnicas de morfometría tradicional y geométrica, y métodos comparativos filogenéticos. La reconstrucción de las relaciones filogenéticas entre las especies de homínidos actuales y fósiles se realizó a partir de datos obtenidos previamente por otros autores, en tanto las relaciones filogenéticas en el género Mus se reconstruyeron a partir de secuencias del ADN mitocondrial obtenidas aquí y disponibles en repositorios públicos. Los resultados obtenidos indican que el tamaño molar de las especies homínidas analizadas en este trabajo presentó una fuerte estructuración filogenética, especialmente en el maxilar superior. Particularmente en los homininos, se observó una tendencia a la reducción del área de la fila molar superior e inferior que estuvo acompañada de cambios alométricos en el tamaño de los molares. Se destaca la relación alométrica negativa entre el primer molar y el tamaño de la fila molar, altamente conservada en la filogenia de homínidos así como en roedores. En los homínidos el coeficiente alométrico fue mayor para el M3, lo que indica un mayor efecto de los cambios en el tamaño de la dentición posterior sobre este molar. A partir de estos resultados se infiere que parte de la variación en el tamaño relativo de los molares se asociaría a la variación en el tamaño dental tanto entre especies como entre poblaciones humanas. En cuanto a las predicciones del modelo de Cascada Inhibitoria, los resultados obtenidos apoyan parcialmente las hipótesis derivadas del mismo. En primer lugar, la relación entre las proporciones molares para ambos maxilares y su ajuste a la recta predicha por el modelo fue buena en poblaciones humanas modernas y en las cepas de roedores analizadas. Esto sustentaría que la variación en las proporciones molares se produce por alteraciones en el balance entre activadores/inhibidores. En segundo lugar, la predicción de la proporción del segundo molar respecto a la fila molar completa se cumplió para molares superiores e inferiores de humanos modernos y homínidos, así como para la dentición superior de roedores. En todos los casos, el segundo molar presentó valores cercanos al 33% del tamaño de la fila molar completa, presentando valores más elevados en las especies que se ubicaron por fuera de la región del morfoespacio predicho por el modelo. Para el segundo molar inferior de roedores se observó un incremento de este porcentaje (i.e., entre 34% y 37%) aunque las proporciones molares se ajustaron al modelo de Cascada Inhibitoria. En conjunto, los resultados obtenidos en roedores darían cuenta del fuerte balance en el que se encuentran las moléculas activadoras e inhibidoras durante el desarrollo molar, a pesar de no ajustarse completamente a la recta esperada por el modelo. Por último, respecto al enunciado que predice la agenesia del tercer molar cuando el segundo molar presenta un 50% menos del tamaño del primer molar, se observó que el segundo molar representó de manera sistemática más del 50% del tamaño del primer molar, y del mismo modo no se observó en ningún caso una agenesia sistemática del tercer molar. Finalmente, con relación a la evaluación del efecto de perturbaciones del desarrollo sobre el tamaño y la forma de los molares, los resultados permitieron remarcar el rol de los factores con efecto sistémico en la variación en el tamaño dental. Los diseños experimentales en roedores indicaron que el tamaño molar se asocia a cambios en el tamaño corporal, inducidos tanto por respuestas plásticas a estímulos ambientales durante la ontogenia como a procesos microevolutivos de selección sobre rasgos corporales. En conjunto, los resultados alcanzados en este trabajo han permitido resaltar la complejidad de los procesos que regulan el desarrollo molar en el surgimiento de la variación morfológica a escalas inter e intra-específica en el linaje homínido y el género Mus. Gracias a la amplia muestra conformada por diversas especies de Mus, así como géneros incluidos en la filogenia homínida, con representación de gran cantidad de poblaciones humanas actuales, fue posible poner en relación los patrones de variación dental a distintas escalas filogenéticas. Asimismo, permitió delinear futuras vías de abordaje para el estudio de los factores y mecanismos que generan y mantienen la variación dental, así como sus implicancias para la reconstrucción filogenética basada en caracteres morfológicos.